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从30亿个“文字”中找到“错字”修改 这支新“铅笔” 删改基因更精准



  这支新“铅笔” 删改基因更精准

  解码基因编辑

  本报记者 谢开飞

  在DNA长长的链条上,想要精准打击致病的“敌人”,采用誉为“基因剪刀”的CRISPR/Cas基因编辑技术,在剪断“敌人”的同时,也可能会随机带走若干个健康片段,称之为“脱靶效应”;但利用比作“铅笔”的CRISPR碱基编辑器可以相对准确地将目标片段“修改”成想要的样子。

  然而,这支“铅笔”也有可能“张冠李戴”,将原有的片段换成其他片段。日前,哈佛大学麻省总医院的一个研究小组报告指出,近年来开发的几种CRISPR碱基编辑器会导致靶标DNA以外的RNA大范围脱靶。同时该研究小组还研发了一种工程化新碱基编辑器,能显著降低RNA编辑的发生率,提高靶标DNA编辑的精确度。这一研究成果发表在国际权威杂志《自然》上。

  从30亿个“文字”中找到“错字”修改

  人类遗传疾病的治疗一直是生物医学的难点。迄今为止,很多类型的遗传疾病依然没有可行的治疗方法;对于少数种类遗传疾病。

  “如果把人类基因组DNA全序列比成一本书,这本书约有30亿个字,每个‘碱基’就像这本书中的一个字。”厦门大学药学院刘文博士介绍说,目前,已知的人类单基因遗传疾病约7000种,其中大多是单碱基突变引起的。

  是否有更好的治疗策略呢?“对单个错误碱基的纠正就有可能治愈这些单基因遗传疾病,因此科学家希望找到一种可以对单个碱基进行准确靶向修改的分子工具。”刘文说,但这是难度极大的,就像是从30亿个文字中准确快速地找到这个字并进行修改。

  “正是由于这种精确的靶向功能,CRISPR/Cas9系统被开发成高效的基因编辑工具。”厦门大学生命科学学院袁晶教授告诉记者,CRISPR/Cas9系统像是一把可以准确剪开双链DNA的“剪刀”,已在许多物种中实现了高效的基因敲除,在生物医学研究中发挥了革命性的作用。但同时它也会造成双链DNA的断裂,从而引入潜在的随机插入和缺失的突变风险,也就是DNA脱靶效应。

  2017年,哈佛大学刘如谦课题组发表在《自然》杂志的研究,首次创新性地基于CRISPR/Cas9系统,开发出第一代碱基编辑器BE1。研究者进一步运用这套系统在体外细胞中对阿尔茨海默病致病基因APOE4和癌症致病基因TP53的核苷酸进行了精确替换,验证了技术的可行性。

  “CRISPR碱基编辑器,更像是一支可以修改单碱基的‘铅笔’,不会造成双链DNA的断裂,理论上可对数百种引起人类疾病的基因组单碱基突变进行定点矫正,从而规避了潜在的风险,在临床医学研究以及作物育种等领域具有巨大的应用潜力和重要的应用价值。”福建农林大学基因组与生物技术研究中心常务副主任张积森教授说。

  RNA水平的脱靶效应也亟须关注

  科学技术有时候也是一把“双刃剑”,碱基编辑器预料之外的脱靶效应也不容忽视。刘文认为,就像是本来要修改第一页的错字,但是由于脱靶效应导致第三页的一个正确的字被修改了,这种脱靶突变可能会导致潜在疾病的发生。

  “自单碱基编辑器问世以来,大多数关于脱靶基因编辑的调查都集中在DNA上,但我们发现这种技术也可以诱导大量的RNA改变。”文章通讯作者、哈佛大学麻省总医院病理学系基思博士说。

  起初,基思博士猜想,融合大鼠胞嘧啶核甘脱氨酶rAPOBEC1的碱基编辑器作为“铅笔”,在细胞中涂改DNA分子的目标核苷酸碱基的同时,也有可能会对RNA分子上的特定核苷酸位点涂改。如果这种可能性属实,细胞中不同基因的大量mRNA分子,都可能被碱基编辑器修饰,从而导致脱靶RNA效应。

  他们的实验证实了猜想。中国科学院任冲博士告诉科技日报记者,研究人员对广泛应用的CBE碱基编辑器以及近来研发的ABE碱基编辑器都进行了RNA脱靶效应分析,发现这两种编辑器都会在RNA水平引起大范围的碱基编辑,这说明碱基编辑器不仅拥有DNA水平的编辑活性,同时也有RNA水平的编辑活性,而RNA水平的编辑现象往往在研究中容易被忽略。

  “现有的碱基编辑器,普遍存在对RNA分子的脱靶效应,对于它的临床应用具有很大的风险,在未来的医学临床应用中,我们需要它实现既要精准打击敌人,又不能伤及无辜。”中国科学院梁振昌研究员说,现阶段,全球科学家在持续努力,不断提升基因编辑技术的基因修饰效率和精准性,减少脱靶。

  筛选出更为精准的新“铅笔”

  第一代单碱基编辑器BE1问世后,领域内大多数科学家专注于两个方面的改进:第一是提高碱基编辑器的单碱基替换活性,使得这支“铅笔”使用起来效率更高;第二是提高碱基编辑器修饰DNA分子的位点特异性,最大程度减少DNA脱靶发生,确保“铅笔”只在DNA需要的目的碱基进行涂改。“这两个方面的改进,对于临床应用至关重要。”袁晶说。

  发现碱基编辑器普遍存在RNA脱靶的缺陷后,基思博士团队对原有CBE碱基编辑器进行了重新设计,从16种突变蛋白中筛选得到了2个改良的“新铅笔”——碱基编辑器“BE3-R33A”和“BE3-R33A/K34A”。与原始的CBE编辑器相比,改良后的碱基编辑器具有同等的DNA编辑活性,但RNA水平的编辑频率至少分别降低了390倍和3800倍。“构建、筛选有利的(低RNA脱靶效应)碱基编辑器,是目前减少脱靶效应的有效方式。”梁振昌介绍说。

  任何技术在它的起步阶段,都不是完美的。“最新的这项研究让我们认识到了碱基编辑器存在的不足,也提醒研究人员在未来的研究中需要更加全面地了解该技术以及任何新技术的优点和缺陷”张积森说。

  袁晶认为,对待人类遗传疾病的治疗,如果说药物治疗起到的是治标,那么通过基因编辑技术特别是碱基编辑器,将遗传疾病患者致病的错误遗传信息,从根本上矫正过来,可以起到治本的目的。这条道路蕴含希望,但是必定漫长且充满艰难曲折。



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